一定微型生物的下不为例组合能够催化整个细菌

最近微生物组医药引起了广泛的兴趣,是因为人们逐渐认识到把粪便中天然携带的细菌从健康人体移植到病患身上的疗效。这种做法至少可追溯到1700年前,当时中国的医生开始使用美其名曰“黄龙汤”的方子治疗严重腹泻的病人。如今医学界开始采用粪便菌群移植(FMT)手段来恢复患者的肠道生态。有些公司的研发目标更为精准,只选择和提供它们认为有益的微生物,这种方法有时被称为“细菌作药”(bugs as drugs)。背后的原理是,特定微生物的恰当组合可以催化整个细菌生态系统的转变,从支持疾病的系统转变为支持健康的系统。 微生物组方面的研究通常是在胃肠病治疗领域,不过关于微生态失调的科研正越来越多地转向癌症治疗。风险投资带动下,更多生物技术公司也将转向这一领域。

来自法国的团队发现当肺癌和肾癌患者使用过抗生素后,抗PD-1免疫疗法的效果就变得很差。那些疗效变差的人,实际上是体内缺乏一种叫做Akkermansia muciniphila的细菌。于是,他们用粪便移植的方法,把“免疫疗法有反应”和“免疫疗法无反应”的患者的菌群分别移植给用抗生素处理过的小鼠。不出所料,只有对免疫疗法有反应的患者的菌群恢复了小鼠对免疫疗法的应答,倘若让没有应当的小鼠再单纯的口服Akkermansia muciniphila,则又能让免疫疗法发挥作用。

据了解,Synlogic的研发针对罕见遗传代谢疾病,包括尿素循环障碍以及炎症性肠病、癌症和代谢疾病等更普遍的病症。

人的肠胃中存在大量微生物,这些微生物的基因组中的基因总数可能是人类基因数量的150倍。微生物群落又称作微生物组,其中的“组员”是与人类息息相关的伙伴。这种伙伴关系一旦出错,后果会很严重。炎症性肠道疾病、自闭症、多发性硬化症、肥胖症、糖尿病和慢性疲劳综合症可能都与微生态失调有关。

对于白血病治疗来说,移植后异体供者移植物中的T淋巴细胞攻击宿主健康组织导致的移植物抗宿主病,是造血干细胞移植相关死亡的主要原因。而通过FMT可以显着改善GVHD的发生。

对于国外普遍接受的菌群移植,蔡顺风博士表示,FMT也是重要领域,对某些疾病疗效非常显着,但它是手术需在医院里完成。企业的机会主要是粪菌库、菌群配型等,还有待进一步开发。目前国内的南京医科大学张发明团队做了大量工作,治疗了近千名患者。

上月,有新闻称人类肠道微生物会影响患者对一种流行的抗癌新疗法——免疫疗法——的反应。抗生素移除了菌群基因组中辅助免疫疗法的基因,实际上是编辑了整个菌群的基因组。与编辑人类基因组相比,通过添加或筛除特定的菌种(也就是编辑微生物基因组)来改善健康,从理论上说要容易得多。

芝加哥大学的研究也发现黑色素瘤模型小鼠肠道定植的菌群不同会导致肿瘤生长情况的不同,并且发现小鼠肠道中的短双歧杆菌、长双歧杆菌和青春双歧杆菌等细菌可以通过免疫系统增强PDL1抗体的抗癌效果。

从上而下的大国计划催生了微生物科学研究的繁荣和大量应用成果的转化。从全球微生物产业格局来看,产业链上游以技术服务公司为主,包括宏基因组测序、微生物检测、鉴定与分析、临床诊断等技术服务,为行业提供产品研发支持;中下游公司以具体应用化场景为主,涉及人体健康的领域有微生物科研、微生物治疗与药物研发、健康管理等。

人体肠道微生物对于维持人体健康有着至关重要的作用,对这些微生物组更深入的理解正为医学开辟新的可能性。近期实验发现,人类肠胃中存在的大量微生物会影响癌症患者对免疫疗法的反应。特定微生物的恰当组合有可能催化整个细菌生态系统向健康转变。

芝加哥大学的研究团队对比了转移性黑色素瘤患者接受免疫疗法前后的肠道菌群变化,结果发现体内有几种菌发生了明显变化,对免疫疗法有反应的患者体内长双歧杆菌,产气柯林斯菌和屎肠球菌更多。他们再把这些细菌分离出来然后移植给小鼠时,小鼠的T细胞反应更强,免疫疗法的效果也更好。

实际上,通过基因改造或转基因细菌治疗的公司不止Synlogic一家,还有Ernest Pharmaceuticals、GenCirq、Trayer Biotherapeutics、ActoGenix等,他们创造的智慧细菌既是合成生物学产物也是药物。

也许,在不久的将来,借助微生物疗法,人类真的可以像治疗普通感冒一样,让人们不再谈癌色变,让我们共同期待和努力!

美国Evelo Biosciences是微生物治疗的另一家代表公司,通过开发单克隆微生物来治疗患者。Evelo Biosciences发现特定的单克隆微生物能影响多种免疫调节途径,这些途径都与癌症治疗有关,比如树突状细胞亚型的激活,促炎性巨噬细胞的激活以及T细胞向肿瘤微环境的浸润、诱导T细胞活性、炎性细胞因子抑制等相关机制等。

文| “肠菌博士”段云峰

Rebiotix,2011年成立,聚焦微生物组治疗疾病,也是菌群移植技术的代表。曾推出区别于抗生素治疗的微生物恢复疗法,通过将活性有益微生物引入患者肠道,帮助患者恢复生态平衡,重获健康。Rebiotix主要在研药物是RBX2660。

早在2013年,美国的研究人员就发现,如果在进行癌症治疗前使用大剂量的抗生素处理患癌老鼠,把老鼠的肠道微生物杀死后,免疫治疗或化疗药物的效果就明显变差。当使用完全无菌的患癌小鼠做研究时,效果也是明显变差。同年,法国的研究团队把长期接受化疗的患癌老鼠的肠道微生物破坏后,癌症治疗效果也出现了明显降低。

对于免疫系统和肠道微生物间的关系,中科院朱宝利教授认为,微生物理论上会影响免疫系统,因为益生菌会刺激人体活动时的免疫状态,一旦免疫抑制剂停止发挥作用,免疫T细胞就会行动,捕获癌细胞。但目前很多研究还停留于现象表面,具体机制不得而知,整个研究刚刚开始,还有待今后深入挖掘。

研究到这个阶段,不得不让人思考,是不是存在可以治疗癌症的微生物?

Seres therapeutics,美国临床生物制药公司,以微生物组学疗法治疗全球患者。研发药物治疗由微生物生态失调引发的各种疾病。Seres therapeutics探明健康和生态失调微生物组学间的差异,设计由益生菌组成的生态混合药Ecobiotic®,靶向治疗功能缺陷的微生物组,并重建健康微生物生态。

与微生物研究同样火热的肿瘤免疫疗法,也让人们向征服癌症的目标又迈进了一步。然而,发展火热的两个领域竟不知不觉的碰撞在了一起,肿瘤免疫疗法的时常失灵竟然会受到肠道微生物的影响。肿瘤免疫疗法究竟灵不灵,还得看肠道微生物的“脸色”吗?

Evelo Biosciences成为全球第一家系统性开展肿瘤相关细菌、细菌免疫激活剂研究的生物技术公司,主要瞄准癌症和免疫炎症性疾病——包括银屑病、风湿性关节炎和食物过敏。Evelo Biosciences研发了OncobioticTM 抗癌疗法,能将某微生物群输送到患者体内,激活免疫系统杀死肿瘤细胞。

他们的研究提供了一种通过刺激免疫系统来对抗肿瘤细胞的癌症治疗方法,并且基于这些研究也开发出了相应的药物,人类在治疗肿瘤上已经取得了非常重要的突破。然而,由于肿瘤致病机理复杂、患者个体的差异性也很大,再加上环境因素的影响,最终的治疗效果仍然达不到人们的满意。

Assembly Biosciences是专注临床阶段的生物技术公司,开发两个创新平台,一是推进新型口服制剂治疗乙肝病毒,二是新型口服活性微生物治疗剂。在HBV研究中,公司开发两种核心蛋白变构修饰物,ABI-H0731和ABI-H2158,能提高HBV患者治愈率,CpAMs在HBV病毒全生命周期的多个关键点中起作用,包括cccDNA建立时期。Assembly Biosciences后期将不断优化CpAMs,进行更多临床研究;

也许是看到动物实验的出奇效果,2017年,《科学》杂志公布了三项重磅研究,这次的研究对象不是单纯的小鼠了,而是癌症患者。

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癌症的微生物疗法

2016年,美国克利夫兰医学中心预言《2017十大医疗创新科技》,其中利用微生物组预防、诊断和治疗疾病领域高居榜首,这表明全球已掀起微生物研究的新热潮且取得瞩目成绩,同时在市场潜力与应用前景方面,微生物组学将焕发无限生机。

美国MD安德森癌症中心的研究人员分析了112名接受抗PD-1免疫疗法的患者的口腔与肠道菌群。发现对PD-1药物有效的人与那些对药物无效的人,他们的肠道菌群的多样性和组成存在明显不同。应答者肠道细菌的合成代谢通路更为丰富,系统免疫力与抗肿瘤免疫力也更强。

不久,2017年12月20日,中科院牵头启动“中国科学院微生物组计划”,该计划整合中科院下属研究所和北京协和医院14家机构,联手攻关“人体与环境健康的微生物组共性技术研究”。

来自以色列的团队收集了两个接受 PD-1 药物治疗后痊愈的癌症患者的粪便样本,他们猜测这些粪便中一定存在对治疗癌症有好处的细菌,然后,团队这些粪便样本通过肠镜移植给了三个罹患同样病症但疗效并不好的病人,发现接受了粪便移植的三位病人的肠道微生物组成都变得更接近于捐赠者,其中两位病人似乎对 PD-1 的药物作用更加敏感,一位病人的肿瘤缩小了,尽管两个月后肿瘤又再次复发。而另一位病人的肿瘤一直在渐渐消失,7 个月后也没有复发。

Synlogic,通过合成生物学为患者提供创新的活体药物,主要对有益细菌进行基因重新编程和改造。早在2016年,Synlogic就研发了一种新型药物,一种含有经过基因工程改造的大肠杆菌的胶囊,能检测人体发生的变化,适时释放药物或诊断物质。

2015年,法国的研究团队发现,用抗生素杀死微生物后或者完全无菌的小鼠是无法对CTLA-4抑制剂有反应的,但是当给它们口服多形拟杆菌、脆弱拟杆菌等肠道微生物时,这些小鼠对于CTLA-4抑制剂的治疗效果可以恢复。

不仅如此,微生物组的基础研究方面也硕果累累。据了解,从2017年底到今年年初,《Science》已经连发三篇肿瘤免疫与微生物组的研究成果,证实肠道微生物的确能影响PD-1免疫疗法疗效,这为免疫治疗肿瘤开启新的大门。“肿瘤治疗这一刚需领域今后必有更细化和深入的发展,该领域突破和成果转化非常值得期待。”

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Seres therapeutic主打药物SER-109,可治疗艰难梭菌感染引起的肠道疾病,公司还研发治疗2型糖尿病等代谢疾病的药物。

(Gutmicrobiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapyagainst epithelial tumors(DOI: 10.1126/science.aan3706))

——援引DeepTech深科技

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